OAB?14的晶型D及其制備方法 技術(shù)領(lǐng)域 [0001] 本發(fā)明屬于OAB?14醫(yī)藥化學(xué)及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及OAB?14的晶型D及其制備方法。 背景技術(shù) [0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimer'sDisease,AD）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，包括記憶、語(yǔ)言、計(jì)算、視空間功能及判斷力等方面的障礙，嚴(yán)重影響患者的日常生活和社交活動(dòng)。隨著全球老齡化進(jìn)程的加速，AD的發(fā)病率逐年上升，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，盡管已有多種藥物用于治療AD，但療效有限，且多數(shù)藥物的作用機(jī)制單一，主要集中在膽堿酯酶抑制劑和N?甲基?D?天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑等方面。然而，這些藥物并不能有效阻止AD的病情進(jìn)展，且存在較多的副作用，因此，開(kāi)發(fā)新型、高效、多靶點(diǎn)的AD治療藥物顯得尤為重要。 [0003] OAB?14是自主研發(fā)的一類新藥，其結(jié)構(gòu)式為： ，旨在 用于治療阿爾茨海默癥。經(jīng)過(guò)前期研究，發(fā)現(xiàn)OAB?14在APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠中能夠顯著改善學(xué)習(xí)記憶和社交活動(dòng)等多種行為障礙，這一療效與現(xiàn)有AD治療藥物的作用靶點(diǎn)及機(jī)制明顯不同，也與絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)失敗的抗AD藥物的作用靶點(diǎn)與機(jī)制存在顯著差異。 OAB?14的抗AD作用機(jī)制復(fù)雜多樣，除了與清除腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積有關(guān)外，還涉及中樞抗炎、抗氧化、抑制神經(jīng)元凋亡等多靶點(diǎn)的機(jī)制。這些特性使得OAB?14在治療AD方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)和潛力。 [0004] 在藥物研發(fā)過(guò)程中，晶型研究是藥物開(kāi)發(fā)的重要環(huán)節(jié)之一。晶型的不同不僅影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，還可能對(duì)藥物的療效和安全性產(chǎn)生重要影響。雖然已對(duì)OAB?14的晶型A、晶型B和晶型C及其制備工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究和報(bào)道。然而，為了進(jìn)一步優(yōu)化OAB?14的藥物性質(zhì)，提高藥物的療效和安全性，需進(jìn)一步研究其他晶型的藥物性能。 發(fā)明內(nèi)容 [0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供OAB?14的晶型D，所述的晶型D為高結(jié)晶度、無(wú)水晶型，溶出度高，穩(wěn)定性高，本發(fā)明還提供晶型D的制備方法。 [0006] 本發(fā)明所述的OAB?14的晶型D的制備方法：將OAB?14加入溶劑中，進(jìn)行混懸打漿，保溫?cái)嚢?，抽濾，干燥后得到晶型D。 [0007] 所述的溶劑為T(mén)HF（四氫呋喃）、MeOH（甲醇）、EtOH（乙醇）、EA（乙酸乙酯）、MTBE（甲基叔丁基醚）中的一種，優(yōu)選為MeOH。 [0008] 所述的混懸打漿溫度為15 25℃，所述的溫度選為15℃，20℃，25℃，優(yōu)選20℃。 ~ [0009] 所述的保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間為1 5天，所述的保溫?cái)嚢璧臅r(shí)間選為1天，3天，5天，優(yōu)選3~ 天。 [0010] 所述的OAB?14加入溶劑后，OAB?14的濃度為0.005g/mL 0.01g/mL。 ~ [0011] 所述的干燥溫度為60 80℃，干燥時(shí)間為6h 8h。 ~ ~ [0012] 本發(fā)明在研究篩選過(guò)程中對(duì)于OAB?14的不同晶型進(jìn)行了以下制備： [0013] （1）將OAB?14在合適溫度下，在合適溶劑中進(jìn)行氣固擴(kuò)散，一段時(shí)間后，抽濾，干燥后得到晶型E。所述溶劑為丙酮，丙酮/水的一種，優(yōu)選丙酮；所述的溫度為10℃，15℃，20℃，優(yōu)選15℃；所述的打漿時(shí)間為1天，3天，5天，優(yōu)選3天。 [0014] （2）將OAB?14在合適溶劑中進(jìn)行循環(huán)升降溫，抽濾，自然晾干得到晶型F。所述溶劑為DMSO，DMSO/水的一種，優(yōu)選DMSO；所述的循環(huán)升降溫度為10℃ 30℃ 10℃，20℃ 40℃ 20~ ~ ~ ~ ℃，30℃ 50℃ 30℃中的一種，優(yōu)選20℃ 40℃ 20℃；所述的打漿時(shí)間為2h，4h，6h，優(yōu)選4h。 ~ ~ ~ ~ [0015] （3）將OAB?14在合適溫度下，在合適溶劑中進(jìn)行混懸打漿，然后進(jìn)行循環(huán)升降溫，抽濾，干燥后得到晶型G。所述溶劑為水；所述的循環(huán)升降溫度為20℃ 40℃ 20℃，30℃ 50~ ~ ~ ℃ 30℃，40℃ 60℃ 40℃中的一種，優(yōu)選30℃ 50℃ 30℃；所述的打漿時(shí)間為3天，5天，7~ ~ ~ ~ ~ 天，優(yōu)選5天。 [0016] （4）將OAB?14在合適溶劑中進(jìn)行混懸打漿，然后進(jìn)行循環(huán)升降溫，抽濾，干燥后得到晶型H。所述溶劑為N,N?二甲基甲酰胺；所述的循環(huán)升降溫度為20℃ 40℃ 20℃，30℃ 50~ ~ ~ ℃ 30℃，40℃ 60℃ 40℃中的一種，優(yōu)選30℃ 50℃ 30℃；所述的打漿時(shí)間為5天，7天，9~ ~ ~ ~ ~ 天，優(yōu)選7天。 [0017] （5）將OAB?14在合適溶劑中進(jìn)行混懸打漿，然后進(jìn)行循環(huán)升降溫，抽濾，干燥后得到晶型I。所述溶劑為N?甲基吡咯烷酮；所述的循環(huán)升降溫度為30℃ 40℃ 30℃，40℃ 50℃~ ~ ~