具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制備方法、其用途及其制成的 藥物組合物和醫(yī)療器械 技術(shù)領(lǐng)域 [0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制備方法、其用途及其制成的藥物組合物和醫(yī)療器械。 背景技術(shù) [0002] 吲哚類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)有機(jī)化合物，由一個苯環(huán)與一個吡咯環(huán)并合而成。吲哚的結(jié)構(gòu)式如下： [0003] [0004] 吲哚及其衍生物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、香料、染料等眾多行業(yè)中具有廣泛的應(yīng)用。在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用中，吲哚及其衍生物顯示出廣泛的生物活性，如抗炎、鎮(zhèn)痛、抗微生物、抗驚厥、抗抑郁、抗糖尿病、抗寄生蟲和抗過敏等。含吲哚基團(tuán)的化合物所表現(xiàn)出的多樣生物活性。 [0005] 一些現(xiàn)有研究表明，部分吲哚的衍生物具有抗菌活性，例如文獻(xiàn)：“Kaur?N?S?S?.Recent?Developments?in?the?Synthesis?and?Antimicrobial?Activity?of?Indole?and?itsDerivatives[J].Current?Organic?Synthesis,?2019,?16(1)”。然而，目前的吲哚衍生物抗菌活性仍然有進(jìn)行提高的需求；此外，出于藥物有效性和安全性的考慮，以及解決致病菌耐藥性的問題，本領(lǐng)域也有必要開發(fā)更多的用于抗菌的先導(dǎo)藥物。 [0006] 因此，如何優(yōu)化吲哚衍生物的取代基結(jié)構(gòu)，開發(fā)更多具有優(yōu)異抗菌活性的化合物，這仍然是本領(lǐng)域的重要課題。 發(fā)明內(nèi)容 [0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制備方法、其用途及其制成的藥物組合物和醫(yī)療器械。 [0008] 式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型： [0009] [0010] 式I [0011] R選自取代或未取代的C6?C10芳基、取代或未取代的5?10元雜芳基、取代或未取代的C1?C10烷基，其中，取代基選自鹵素、C1?C10烷氧基、C1?C10烷基、鹵素取代的C1?C10烷基、氰基、氨基、C1?C10胺基。 [0012] 優(yōu)選的，所述化合物如式II所示： [0013] [0014] 式II [0015] 環(huán)A選自C6?C10芳基、5?10元雜芳基； [0016] n選自0、1、2、3； [0017] RA獨立選自鹵素、C1?C10烷氧基、C1?C10烷基、鹵素取代的C1?C10烷基。 [0018] 優(yōu)選的，環(huán)A選自苯基、6元含氮雜芳基；RA獨立選自F、Cl、C1?C2烷氧基、三氟甲基。 [0019] 優(yōu)選的，所述化合物如式III所示： [0020] [0021] 式III [0022] M選自CRC或N； [0023] RB選自Cl、F； [0024] RC選自甲氧基。 [0025] 優(yōu)選的，R選自取代或未取代的C1?C4烷基，其中，取代基選自F、Cl。 [0026] 優(yōu)選的，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下： [0027] 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。 [0028] 本發(fā)明還提供上述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其立體異構(gòu)體，或其溶劑合物，或其晶型的制備方法，包括如下步驟： [0029] [0030] 步驟1，將原料A和原料B反應(yīng)，得到中間物A； [0031] 步驟2，將中間物A的氨基保護(hù)基脫去，得到式II所示化合物； [0032] 其中，RD選自氨基保護(hù)基。 [0033] 優(yōu)選的，所述氨基保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、9?芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲?；?、三苯甲基、甲氧甲基、芐基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亞甲基醚、9?芴基甲氧羰基、四氫吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、對硝基芐基、對甲氧基芐基、乙?；??甲基芐基、2?氯芐基、4?氯芐基、2?硝基芐基、2,4?二硝基芐基； [0034] 和/或，步驟1中，反應(yīng)在堿的作用下進(jìn)行，堿選自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、t?BuOK、t?BuONa、三乙胺中的至少一種； [0035] 和/或，步驟1中，反應(yīng)在配體和/或催化劑的作用下進(jìn)行，配體選自PAP配體、Pcy3、PPh3、t?Bu3P、XPhos、SPhos、dppf中的至少一種，催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd?(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtpbf)Cl2中的至少一種； [0036] 和/或，步驟1中，反應(yīng)的溶劑選自乙腈、1,4?二氧雜環(huán)己烷、DME、DMSO、DMF、甲苯、水中的至少一種； [0037] 和/或，步驟1中，反應(yīng)的溫度為30?150?℃，反應(yīng)的時間為6?24小時； [0038] 和/或，步驟2中，反應(yīng)在酸的作用下進(jìn)行，酸選自鹽酸； [0039] 和/或，步驟2中，反應(yīng)的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯中的至少一種；

1.式II所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 式II 環(huán)A選自苯基、6元含氮雜芳基； n選自0、1、2、3； RA獨立選自F、Cl、C1?C2烷氧基、三氟甲基。 2.按照權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物如式III所示： 式III M選自CRC或N； RB選自Cl、F； RC選自甲氧基。 3.按照權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)式如下： 、 、 、 、 、 、 、 、 。 4.權(quán)利要求1?3任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1，將原料A和原料B反應(yīng)，得到中間物A； 步驟2，將中間物A的氨基保護(hù)基脫去，得到式II所示化合物； 其中，RD選自氨基保護(hù)基，環(huán)A、n、?RA如權(quán)利要求1?3任一項所述。 5.按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述氨基保護(hù)基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、9?芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲?；?、三苯甲基、甲氧甲基、芐基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亞甲基醚、9?芴基甲氧羰基、四氫吡喃基甲氧羰基、二苯基磷?；?、二苯基磷酸酯、對硝基芐基、對甲氧基芐基、乙?；?、4?甲基芐基、2?氯芐基、4?氯芐基、 2?硝基芐基、2,4?二硝基芐基； 和/或，步驟1中，反應(yīng)在堿的作用下進(jìn)行，堿選自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、t?BuOK、t?BuONa、三乙胺中的至少一種； 和/或，步驟1中，反應(yīng)在配體和/或催化劑的作用下進(jìn)行，配體選自PAP配體、Pcy3、PPh3、t?Bu3P、XPhos、SPhos、dppf中的至少一種，催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd?(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dtpbf)Cl2中的至少一種； 和/或，步驟1中，反應(yīng)的溶劑選自乙腈、1,4?二氧雜環(huán)己烷、二甲醚、二甲基亞砜、N,N?二甲基甲酰胺、甲苯、水中的至少一種； 和/或，步驟1中，反應(yīng)的溫度為30?150?℃，反應(yīng)的時間為6?24小時； 和/或，步驟2中，反應(yīng)在酸的作用下進(jìn)行，酸選自鹽酸； 和/或，步驟2中，反應(yīng)的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯中的至少一種； 和/或，步驟2中，反應(yīng)的溫度為25?80?℃。